Несмотря на жуть, которой пропитан римейк оригинальной версии The Binding of Isaac Rebirth, в основу положена библейская история о мальчике по имени Исаак, которого мать решила принести в жертву «богу», услышав от него подобную просьбу. Мальчик спрятался в подвале, спасая свою жизнь. На ваш выбор вы можете управлять Исааком или шестью другими персонажами. Подвал просто напичкан эпическими монстрами и чудовищами, которые приходят во снах к особо впечатлительным детям. Ваша задача — помочь герою пробраться по всем уровням подвала и выбраться из него. Избавляться от атакующих вас монстров вам придется очень неординарным способом: метать в них свои слёзы. Будьте аккуратны и следите за здоровьем Исаака, потому что в этой игре вы не сможете восстановиться, если ваш герой погиб. Придётся всё начинать с самого начала!